mTOR阻害剤

今週のSunday meetingでは、総合外科の大学院４年生の石田先生が「Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor. Nature. 2016;534(7606): 272-6. 」を抄読しました。第１世代のmTOR阻害剤（ラパマイシン、エベロリムス）、第２世代のmTORキナーゼ阻害剤（AZD8055）耐性の話でした。AZD8055に対する耐性機構は、キナーゼ活性部位の変異によるキナーゼ活性の上昇のためでした。両薬剤の耐性を克服するために、2つの薬剤結合ポケット（FRBとキナーゼドメイン）を繋げる薬剤（RapaLink-1)を考案し、乳癌細胞株を使用したin vitro、in vivoの両方で耐性解除を証明していました。AZD8055はmTORC1とmTORC2の両者を阻害するhopefulな薬剤として川崎に来た頃から肺癌耐性株を作ったり併用効果をみていました。残念ながら肺癌には使用されないようで眠ったままにしています。エベロリムスの有効性が証明された乳癌ではかなり面白いようです。