第4世代EGFR-TKI

今週は私が「From challenges to solutions: A review of fourth-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors to overcome the C797S triple mutation in non-small cell lung cancer. Eur J Med Chem. 2025 Feb 15;284:117178」を抄読しました。EGFR遺伝子変異肺がんに対するオシメルチニブの耐性機序のひとつにC797Sの獲得変異があります。第4世代のEGFR-TKIには3種類あって、ATP-competitive、ATPポケットとは異なる部位に結合するallosteric、およびortho-allostericの阻害薬があり、in vitroの系ではいずれもC797S変異に効果を有します。EGFRのATP-competitiveにはALK阻害薬でもあるブリグチニブやその誘導体、あるいはJND3229など、allostericにはJBJ-09-63、ortho-allostericにはJBJ-04-125-024などが開発されています。本レビューでも50もの化合物の詳細が述べられており、治験が行われているものもあります。ATP結合部位にもallosteric部位にもどちらにも入り込むortho-allosteric阻害薬がin vitroではhopefulな感じです。