STAT3とTKI耐性

抄読会で久しぶりに大物を読んでみました。Settleman先生たちの「Drug resistance via feedback activation of Stat3 in oncogene-addicted cancer cells.」Cancer Cell. 2014;26:207-21.です。in vitroでのEGFR-TKIの耐性には、erlotonibでEGFR mutant細胞を治療したときの培養上清が関与するとのことです。EGFRを阻害することによってEGFR mutant細胞からでるIL-6などがIL-6/JAK/STAT3の系を、またFGFR/PI3K/STAT3の系もsurvival signalとして活性化され、耐性化するという話です。これをJAKとFGFRを阻害するponatinibと併用すると耐性細胞の出現を抑制することを、vitroとvivoで証明していました。なんと、EGFRだけだはなく、ALK、MET、RASのoncogene driverで動いている細胞も、それぞれALK阻害剤、MET阻害剤、MEK阻害剤と併用してSTAT3阻害剤あるいはponatinibと併用して、耐性を解除していました。もともと、JAK/STAT3の系は、高田先生、原田先生、村上先生たちの学位論文ですから、私たちもある程度はわかっていましたがこれほどの大論文になるとは、さすがSettleman labです。ponatinibもどこかで聞いたことがある薬剤と思っていたら、T315I mutantのCMLに効くTKI（ATP competitive dual Src/Abl inhibitors）だったのですね（A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013;369:1783-96）。