ALK耐性でもEMT

昨夜の岡山大学でのResearch meetingで、薬剤師の磯崎先生がMol Oncol. 2013;7:1093-102の「Epithelial-mesenchymal transition leads to crizotinib resistance in H2228 lung cancer cells with EML4-ALK translocation.」を抄読してくれました。クリゾチニブ耐性株でも、形態学でも蛋白レベル（E-cadherinの減少とvimentinやAXLの増加）でもEpithelial-mesenchymal transitionが生じており、TGF-βを誘導していました。vimentinを落とすとcrizotinibへの耐性が解除され、HSP90阻害剤でも耐性を克服していました。彼らのgroupは、Nature geneticsにEGFR-TKI耐性でAXLを報告しているところです。結構近いところをしていますが、我々が少し遅れています。本当にHSP90阻害剤はなんでも効きますね。HSP90は、ATP結合ドメイン、二量体を形成するC末端領域、それらをつなぐ領域からなり、ATPが結合するとクライアント蛋白を包み込みます。HSP90はATPの加水分解に伴い二量体構造を変化させ、クライアント蛋白の発現を調節しているそうですが、この論文では、TGF－β type II receptorがkeyのクライアントなのでしょうかね。